超抗原抗肿瘤研究进展
作者：韩丛辉 郑宝钟
单位：山东医科大学附属医院泌尿外科(济南250012)；韩丛辉 现在南京铁道医学院附属徐州医院工作(徐洲221009)
关键词：
肿瘤990619 中图分类号：R730.51 文章标识码：A 文章编号：1000-7431(1999)06-0377-03
超抗原(Superantigen SAg)是1989年创用的新的免疫学名词，它是一组细菌或病毒编码的蛋白分子可不需要抗原提呈细胞(APC)处理，以完整的蛋白质分子形式直接与APC膜上的MHC-Ⅱ类分子抗原结合槽外侧结合，导致带有特异性Vβ节段T细胞大量活化增殖，其活化的T细胞数是普通抗原数千倍乃至数万倍。由于它产生的杀伤性很强的细胞毒T细胞(CTL)对肿瘤极其强大的杀伤作用，因此，在几乎从超抗原理论的一开始，人们就注意到超抗原作为强大的T细胞激活剂，有可能成为新一代抗肿瘤免疫分子，给肿瘤的治疗带来新的突破。近年来在以瑞典Dohlsten等学者为首在研究超抗原理论方面取得突出成就，超抗原理论得到迅猛发展，已成为肿瘤免疫治疗的新的热点。目前研究的超抗原主要是金黄色葡萄球菌肠毒素(staphylococcal-enterotoxin.SE)包括SEA、B、C1-3、D、E和TSST-1(Toxic Shock Syndrom Toxin-1中毒性休克综合征毒素Ⅰ)及A族链球菌致热外毒素(SEP)A-D。
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一、超抗原抗肿瘤作用机制
1.SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigen-dependent cellular cytotoxicity SDCC) 由被SAg激活的CD8阳性的杀伤力很强的抑制性(suppressor)T细胞/细胞毒T细胞(cytotoxic T lymphocytes CTLs)和CD4阳性的辅助性/杀伤性(helper/killer)T细胞产生，前者CTL经TCR-Vβ-超抗原-MHC-Ⅱ类分子与MHC-Ⅱ类分子阳性的肿瘤细胞相偶联后产生强烈的杀瘤作用[1]，而后者具有直接杀伤表达MHC-Ⅱ类分子的肿瘤细胞的功能[2]。SDCC是特异性的，它只引起表达MHC-Ⅱ类抗原的靶细胞的溶解破坏。Dohlsten的实验显示这种溶解作用出现在开始分析后1小时，2小时达到顶峰[3]。
2.细胞因子的直接和间接杀伤作用 超抗原活化的CD4+T细胞能分泌多种足量的细胞因子，包括TNF-α，TNF-β和INF-γ、IL-2、IL-6，IL-12等[4，5]，它们作为T细胞免疫应答过程中的效应阶段的重要产物，不仅直接或间接地杀伤肿瘤细胞，而且可以增加肿瘤细胞表达MHC抗原分子，增强癌细胞刺激宿主免疫系统的能力，另一方面，这些细胞因子又刺激T细胞进一步增殖分化，而增殖分化的T细胞又将产生更多的细胞因子与SDCC作用共同导致肿瘤细胞的破坏溶解[6]。
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二、实验研究
Lando[7]实验显示用SEA刺激培养的外周血单核细胞(PBMC)3天，可使后者产生强大的杀伤肿瘤作用，在效应细胞与靶细胞之比低到2.5：1时，其诱发抗肿瘤作用的最低浓度仅为10pg/ml，而半数最大抗肿瘤作用的浓度也只需100pg/ml。Hansson[8]的动物实验显示SEA能在注入小鼠腹腔后激活大量的CTL细胞，杀伤MHC-Ⅱ类分子阳性的肿瘤细胞，因此，他推断腹腔内如局部注射超抗原可治疗腹腔内器官肿瘤。Hedlund[9]进一步指出，SEA与T细胞激活产生增殖和产生细胞毒作用呈剂量依赖关系，其范围在每只小鼠0.1μg～100μg，最大效应出现在注射后24小时，96小时内消失，SDCC最大效应浓度为每只小鼠1μg，效应高峰在第48小时，96小时内消失，其SDCC主要由CD+8 T细胞介导。Belfrage等[10]动物实验也得出相似之结果，同时提出IL-2可以强化SEA的抗肿瘤作用。
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SAg介导的T细胞不仅可以杀伤MHC-Ⅱ阳性的正常细胞，而且也能杀伤其它MHC-Ⅱ阳性肿瘤细胞，对那些不表达MHC-Ⅱ抗原的肿瘤细胞，就无法产生SDCC作用。Dohlsten[11]等首先将SEA和单克隆抗体(McAb)相偶联构成化学结合物，来解决这一问题。结肠癌细胞大多表达C215抗原，仅少数表达MHC-Ⅱ类分子，对结肠癌细胞的杀伤实验显示化学结合物SEB-McAb C215具有明显的靶向作用，把大量CD4+、CD3+T细胞导向了表达相应抗原，但不表达MHC-Ⅱ的结肠癌细胞并致其大量的溶解。而单用SEA则没有这种靶向作用。但是由于目前缺乏对肿瘤有严格特异性的单抗，且人源性单抗来源困难，单抗结合物到达肿瘤部位的数量有限，其抗肿瘤作用的发挥受到一定影响。仅用单抗的Fab段制成Fab-SE融合蛋白，避免非癌组织对Fc非特异性结合，部分解决上述问题。Kalland[12]利用生物工程技术基因重组制成了SEA-McAbC215重组融合蛋白，该蛋白与C215肿瘤细胞的融合力远大于与MHC-Ⅱ类抗原分子的融合力，形成融合蛋白与肿瘤细胞单向而牢固的抗原抗体特异性结合，从而消除了MHC-Ⅱ表达与否的影响，有效地把T细胞导向到C215结肠癌细胞使之溶解[13]。Litton[14]等动物实验显示：把融合蛋白C242Fab-SEA注入鼠体内数小时就可见到该蛋白已穿透到整个组织中，集中大量的T细胞和单核细胞，并产生大量的细胞因子IL-2、IFN-γ、CTNF-2、GM-CSF等，引起肿瘤的细胞凋亡。因此，通过肿瘤特异性单克隆抗体和融合蛋白导向的超抗原，在肿瘤部位刺激T细胞增殖的同时，亦在该部位产生较高浓度的细胞因子，减少了全身用药的毒副作用。
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三、临床研究
1980年5例恶性乳腺癌患者在接受葡萄球菌A蛋白浆的灌注治疗时，偶然发现4例中有明显的肿瘤杀伤效应，进一步实验结果表明杀伤作用并不稳定，最后发现是由于灌注系统中含有SE而导致肿瘤的杀伤效应，并引起治疗时的毒性效应。其后，SE的抗癌作用渐渐引起科学家的重视。虽然目前在离体和动物实验方面SAg诱生的抗瘤效应已取得令人鼓舞的结果，但由于超抗原对机体的毒副作用较大，其使用的剂量、剂型和投入方法目前都处在估计和探索阶段。直到1997年底Giantonion[15]才首先在西方国家报道21例恶性肿瘤患者(18例大肠癌，3例胰腺癌)用SEA-McAbC242融合蛋白进行治疗取得较满意之效果，并得出平均1.5ng/kg(体重)是安全剂量的结论。
我国在超抗原研究方面也起步较早。1996年沈阳协和集团研制的抗癌新药高聚金葡素(HAS)在临床正式推广应用，它是世界上第一个超抗原生物制剂[16]，其成份是金葡菌肠毒素C(SEC)。何波等[17]报告74例恶性胸腹水患者经HAS联合顺铂治疗后，有效率达86.9%能使晚期癌患者提高生存质量，降低化疗副作用。马立国等[18]报告白血病患者经HAS和IL-2联合化疗后能显著提高机体免疫功能，修复损伤造血细胞，在低细胞负荷量下能较多杀死残留白血病细胞。
, 百拇医药
四、问题和前景
超抗原作为一种崭新的抗肿瘤治疗手段，正逐步临床推广应用，其抗肿瘤效果还有待于进一步的提高。目前存在的问题主要有以下四点：1.由于极微量的SAg就可激活大量的T细胞并大量分泌多种细胞因子，因此如果在应用时剂量掌握不准，就有可能引起机体免疫调节功能紊乱而产生变态反应导致一系列急慢性疾病的发生，如毒素中毒综合征、风湿性关节炎、风湿热、川崎病和非特异性皮炎等[19]。2.小鼠实验证明[20]反复注射金葡菌肠毒素可使反应性T细胞，尤其是CD4+T细胞急剧消失(T cell deletion)，由此造成免疫应答减退或消失(无反应性)，目前该机制尚不明了。3.超抗原诱生的SDCC对表达MHC-Ⅱ类分子的正常细胞也有杀伤作用。4.超抗原活化的T细胞增殖过后是否对该超抗原的再刺激发生免疫耐受至今尚无定论，如果发生免疫耐受，则无疑给临床治疗需连续应用同一种超抗原带来极大的困难。
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综上所述，为避免超抗原激活全身大量T细胞而引发疾病的危险，限制超抗原的活性仅在瘤区发挥作用是一关键步骤，因此，1.把抗肿瘤的McAb与SAg的偶联物或它们的融合蛋白用于肿瘤的免疫导向治疗，使SAg能定向地结合在肿瘤细胞上而发挥作用，将SAg对正常组织的毒副作用减至最小程度。2.选择合适部位的肿瘤和简便准确的给药方法。泌尿系统肿瘤的多发生在体内有腔道的空腔脏器上，这一解剖和病理特点为超抗原仅在瘤区发挥效应提供了特殊条件，特别是膀胱是一个与外界相通的腔状器官，好象一个“肉试管”，将SAg与膀胱癌的特异性单克隆抗体相结合，经灌注进入膀胱可直接与癌细胞相结合，并有效的将其杀死，而对正常膀胱组织无损伤，操作简单方便，由于膀胱灌注的超抗原不会进入血液，因而没有任何毒副作用，不会造成免疫耐受或免疫应答的减退或消失。可反复多次灌注治疗，提高抗肿瘤效果，膀胱癌应是SAg局部瘤区应用治疗最适合的实体瘤。3.制备免疫原性更强的肿瘤疫苗。合理转染SE基因到表达HLA-DQ，DR或DP分子的肿瘤细胞，使SE在肿瘤细胞表面得到表达，刺激T细胞局部大量增殖并产生肿瘤部位相对较高浓度的淋巴因子，在达到抗肿瘤 免疫的同时，减轻对其它组织器官的损害。
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作者简介：韩丛辉，男，硕士，主治医师
参考文献
[1]Hedlund G,Dohlsten M,Petrsson C,et al.Superantigon-based tumor therapy in vivo activation of cytotoxic T cell〔J〕.Cancer Immunol Immunother,1993,36:89
[2]Kuge S,Miura Y,Makamura Y,et al.Superantigen induced human CD4+ helper/killer cell and application to tumor immunotherapy〔J〕.J Immnnol,1995,154(4):1775
[3]Dohlsten M,Lando PA,Hedlund G,et al.Targeting of human cytotoxic lymphocytes to MHC class Ⅱ-expressing cell by staphylococcal enterotoxins〔J〕.Immunology,1990,71:96
, 百拇医药
[4]Dohsten M,Sundstedt A,Bjorklund M,et al.Superantigen-induce cytokines suppress growth of human colon-carcinoma cells〔J〕.Int J Cancer,1993,54:482
[5]John A,D' Orazion，George W,et al.Staphylococcal enterotoxin B activated purified NK cells to secrete IFN-r but requires T lymphocytes to augment NK cytotoxicity〔J〕.J Immunol,1995,154:1014
[6]Dohlsten M,Hedlund G,SjÖgren HO,et al.Two subsets of human CD4+ T helper cells differing in kinetics and capacities to produce interleukin-2 and interferon-gamma can be defined by the leu 18 and UCHLI monoclonal antibodies〔J〕.Eur J Immunol,1988,18:1173
, 百拇医药
[7]Lando P,Hedund G,Dohlsten M,et al.Bacterial superantigens as antitumor agents:Induction of tumor cytotoxicity in human lymphocytes by staphococcal enterotoxin.Cancer Immunol Immunother.1991,33:231
[8]Hansson J,Ericsson PO,Dohlsten M,et al.Locally superantigen-activated peritoneal cytolytic T lymphocytes belong to the CD8+ CD45RC-subset and lyse MHC class Ⅱ+tumor cells〔J〕.Immunol Letter,1992,34:229
, 百拇医药
[9]Hedlund G,Dohlsten M,Petersson C,et al.Superantigen based tumor therapy:In vivo activation of cytotoxic T cells〔J〕.Cancer Immunother,1993,36:89
[10]Belfrage H,Bhiladvala P,Hedlund G,et al.Combined activation of murine lymphocytes with staphylococcal enterotoxin and interleukin-2 result in aditive cytotoxic activity〔J〕.Cancer Immunol Immuother,1994,38(4):265
[11]Dohlsten M,Hedlund G,Akerblom E,et al.Monoclonal antibody-targeted superantigens:A different class of anti-tumor agent〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:9287
, http://www.100md.com
[12]Kalland J,Dohlsten M,Lando P,et al,Targeting of superantigens〔J〕.Cell Biophys,1993,22(1-3):147
[13]Dohlsten M,Abrahmsen L,Bjork P,et al.Monoclonal antibody-superantigen fusion proteins:Tumor specific agents for T cell based tumer therapy〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA.1994,91(19):8945
[14]Litton MJ,Dohlsten M,Lando PA,et al.Antibody-targeted superantigen therapy induces tumor-infiltrating lymphocytes,excessive cytokine production and apoptosis in human colon carcinoma〔J〕.Eur J Immunol,1996,26(1):1
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[15]Giantonio BJ,Alpaugh RK,Schultz J,et al.Superantigen-based immunotherapy:A phase I trial of PNU-214565,a monoclonal antibody -staphylococcal enterotoxin A recombinant fusion protein,in advanced pancreatic and colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,1997,15(5):1994
[16]王蓝田.世界上第一个超抗原抗癌生物制剂-高聚金葡素的临床效果〔J〕.中国肿瘤临床，1998，25(6)：454
[17]97高聚金葡素研讨会汇要，中华肿瘤杂志，1997，18(6)：474
[18]马立国，马艳丽，粒细胞刺激因子、高聚金葡素、白细胞介素Ⅱ联合化疗白血病疗效分析〔J〕.中国肿瘤临床，1998，25(8)：695
, 百拇医药
[19]Schlievert PM,Shands KN,Dan BB,et al.Role of superantignes in Human disease〔J〕.J Infect,1993,167:997
[20]Uchiyama T,Xian-JieYan,Tmanish K,et al.Bacterial superantigens mechanism of T cell activation by the superantigens and their role in pathogenesis of infections disease〔J〕.Microbioc Immunol,1994,38(4):245
(收稿：1998-12-14), 百拇医药
单位：山东医科大学附属医院泌尿外科(济南250012)；韩丛辉 现在南京铁道医学院附属徐州医院工作(徐洲221009)
关键词：
肿瘤990619 中图分类号：R730.51 文章标识码：A 文章编号：1000-7431(1999)06-0377-03
超抗原(Superantigen SAg)是1989年创用的新的免疫学名词，它是一组细菌或病毒编码的蛋白分子可不需要抗原提呈细胞(APC)处理，以完整的蛋白质分子形式直接与APC膜上的MHC-Ⅱ类分子抗原结合槽外侧结合，导致带有特异性Vβ节段T细胞大量活化增殖，其活化的T细胞数是普通抗原数千倍乃至数万倍。由于它产生的杀伤性很强的细胞毒T细胞(CTL)对肿瘤极其强大的杀伤作用，因此，在几乎从超抗原理论的一开始，人们就注意到超抗原作为强大的T细胞激活剂，有可能成为新一代抗肿瘤免疫分子，给肿瘤的治疗带来新的突破。近年来在以瑞典Dohlsten等学者为首在研究超抗原理论方面取得突出成就，超抗原理论得到迅猛发展，已成为肿瘤免疫治疗的新的热点。目前研究的超抗原主要是金黄色葡萄球菌肠毒素(staphylococcal-enterotoxin.SE)包括SEA、B、C1-3、D、E和TSST-1(Toxic Shock Syndrom Toxin-1中毒性休克综合征毒素Ⅰ)及A族链球菌致热外毒素(SEP)A-D。
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一、超抗原抗肿瘤作用机制
1.SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigen-dependent cellular cytotoxicity SDCC) 由被SAg激活的CD8阳性的杀伤力很强的抑制性(suppressor)T细胞/细胞毒T细胞(cytotoxic T lymphocytes CTLs)和CD4阳性的辅助性/杀伤性(helper/killer)T细胞产生，前者CTL经TCR-Vβ-超抗原-MHC-Ⅱ类分子与MHC-Ⅱ类分子阳性的肿瘤细胞相偶联后产生强烈的杀瘤作用[1]，而后者具有直接杀伤表达MHC-Ⅱ类分子的肿瘤细胞的功能[2]。SDCC是特异性的，它只引起表达MHC-Ⅱ类抗原的靶细胞的溶解破坏。Dohlsten的实验显示这种溶解作用出现在开始分析后1小时，2小时达到顶峰[3]。
2.细胞因子的直接和间接杀伤作用 超抗原活化的CD4+T细胞能分泌多种足量的细胞因子，包括TNF-α，TNF-β和INF-γ、IL-2、IL-6，IL-12等[4，5]，它们作为T细胞免疫应答过程中的效应阶段的重要产物，不仅直接或间接地杀伤肿瘤细胞，而且可以增加肿瘤细胞表达MHC抗原分子，增强癌细胞刺激宿主免疫系统的能力，另一方面，这些细胞因子又刺激T细胞进一步增殖分化，而增殖分化的T细胞又将产生更多的细胞因子与SDCC作用共同导致肿瘤细胞的破坏溶解[6]。
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二、实验研究
Lando[7]实验显示用SEA刺激培养的外周血单核细胞(PBMC)3天，可使后者产生强大的杀伤肿瘤作用，在效应细胞与靶细胞之比低到2.5：1时，其诱发抗肿瘤作用的最低浓度仅为10pg/ml，而半数最大抗肿瘤作用的浓度也只需100pg/ml。Hansson[8]的动物实验显示SEA能在注入小鼠腹腔后激活大量的CTL细胞，杀伤MHC-Ⅱ类分子阳性的肿瘤细胞，因此，他推断腹腔内如局部注射超抗原可治疗腹腔内器官肿瘤。Hedlund[9]进一步指出，SEA与T细胞激活产生增殖和产生细胞毒作用呈剂量依赖关系，其范围在每只小鼠0.1μg～100μg，最大效应出现在注射后24小时，96小时内消失，SDCC最大效应浓度为每只小鼠1μg，效应高峰在第48小时，96小时内消失，其SDCC主要由CD+8 T细胞介导。Belfrage等[10]动物实验也得出相似之结果，同时提出IL-2可以强化SEA的抗肿瘤作用。
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SAg介导的T细胞不仅可以杀伤MHC-Ⅱ阳性的正常细胞，而且也能杀伤其它MHC-Ⅱ阳性肿瘤细胞，对那些不表达MHC-Ⅱ抗原的肿瘤细胞，就无法产生SDCC作用。Dohlsten[11]等首先将SEA和单克隆抗体(McAb)相偶联构成化学结合物，来解决这一问题。结肠癌细胞大多表达C215抗原，仅少数表达MHC-Ⅱ类分子，对结肠癌细胞的杀伤实验显示化学结合物SEB-McAb C215具有明显的靶向作用，把大量CD4+、CD3+T细胞导向了表达相应抗原，但不表达MHC-Ⅱ的结肠癌细胞并致其大量的溶解。而单用SEA则没有这种靶向作用。但是由于目前缺乏对肿瘤有严格特异性的单抗，且人源性单抗来源困难，单抗结合物到达肿瘤部位的数量有限，其抗肿瘤作用的发挥受到一定影响。仅用单抗的Fab段制成Fab-SE融合蛋白，避免非癌组织对Fc非特异性结合，部分解决上述问题。Kalland[12]利用生物工程技术基因重组制成了SEA-McAbC215重组融合蛋白，该蛋白与C215肿瘤细胞的融合力远大于与MHC-Ⅱ类抗原分子的融合力，形成融合蛋白与肿瘤细胞单向而牢固的抗原抗体特异性结合，从而消除了MHC-Ⅱ表达与否的影响，有效地把T细胞导向到C215结肠癌细胞使之溶解[13]。Litton[14]等动物实验显示：把融合蛋白C242Fab-SEA注入鼠体内数小时就可见到该蛋白已穿透到整个组织中，集中大量的T细胞和单核细胞，并产生大量的细胞因子IL-2、IFN-γ、CTNF-2、GM-CSF等，引起肿瘤的细胞凋亡。因此，通过肿瘤特异性单克隆抗体和融合蛋白导向的超抗原，在肿瘤部位刺激T细胞增殖的同时，亦在该部位产生较高浓度的细胞因子，减少了全身用药的毒副作用。
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三、临床研究
1980年5例恶性乳腺癌患者在接受葡萄球菌A蛋白浆的灌注治疗时，偶然发现4例中有明显的肿瘤杀伤效应，进一步实验结果表明杀伤作用并不稳定，最后发现是由于灌注系统中含有SE而导致肿瘤的杀伤效应，并引起治疗时的毒性效应。其后，SE的抗癌作用渐渐引起科学家的重视。虽然目前在离体和动物实验方面SAg诱生的抗瘤效应已取得令人鼓舞的结果，但由于超抗原对机体的毒副作用较大，其使用的剂量、剂型和投入方法目前都处在估计和探索阶段。直到1997年底Giantonion[15]才首先在西方国家报道21例恶性肿瘤患者(18例大肠癌，3例胰腺癌)用SEA-McAbC242融合蛋白进行治疗取得较满意之效果，并得出平均1.5ng/kg(体重)是安全剂量的结论。
我国在超抗原研究方面也起步较早。1996年沈阳协和集团研制的抗癌新药高聚金葡素(HAS)在临床正式推广应用，它是世界上第一个超抗原生物制剂[16]，其成份是金葡菌肠毒素C(SEC)。何波等[17]报告74例恶性胸腹水患者经HAS联合顺铂治疗后，有效率达86.9%能使晚期癌患者提高生存质量，降低化疗副作用。马立国等[18]报告白血病患者经HAS和IL-2联合化疗后能显著提高机体免疫功能，修复损伤造血细胞，在低细胞负荷量下能较多杀死残留白血病细胞。
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四、问题和前景
超抗原作为一种崭新的抗肿瘤治疗手段，正逐步临床推广应用，其抗肿瘤效果还有待于进一步的提高。目前存在的问题主要有以下四点：1.由于极微量的SAg就可激活大量的T细胞并大量分泌多种细胞因子，因此如果在应用时剂量掌握不准，就有可能引起机体免疫调节功能紊乱而产生变态反应导致一系列急慢性疾病的发生，如毒素中毒综合征、风湿性关节炎、风湿热、川崎病和非特异性皮炎等[19]。2.小鼠实验证明[20]反复注射金葡菌肠毒素可使反应性T细胞，尤其是CD4+T细胞急剧消失(T cell deletion)，由此造成免疫应答减退或消失(无反应性)，目前该机制尚不明了。3.超抗原诱生的SDCC对表达MHC-Ⅱ类分子的正常细胞也有杀伤作用。4.超抗原活化的T细胞增殖过后是否对该超抗原的再刺激发生免疫耐受至今尚无定论，如果发生免疫耐受，则无疑给临床治疗需连续应用同一种超抗原带来极大的困难。
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综上所述，为避免超抗原激活全身大量T细胞而引发疾病的危险，限制超抗原的活性仅在瘤区发挥作用是一关键步骤，因此，1.把抗肿瘤的McAb与SAg的偶联物或它们的融合蛋白用于肿瘤的免疫导向治疗，使SAg能定向地结合在肿瘤细胞上而发挥作用，将SAg对正常组织的毒副作用减至最小程度。2.选择合适部位的肿瘤和简便准确的给药方法。泌尿系统肿瘤的多发生在体内有腔道的空腔脏器上，这一解剖和病理特点为超抗原仅在瘤区发挥效应提供了特殊条件，特别是膀胱是一个与外界相通的腔状器官，好象一个“肉试管”，将SAg与膀胱癌的特异性单克隆抗体相结合，经灌注进入膀胱可直接与癌细胞相结合，并有效的将其杀死，而对正常膀胱组织无损伤，操作简单方便，由于膀胱灌注的超抗原不会进入血液，因而没有任何毒副作用，不会造成免疫耐受或免疫应答的减退或消失。可反复多次灌注治疗，提高抗肿瘤效果，膀胱癌应是SAg局部瘤区应用治疗最适合的实体瘤。3.制备免疫原性更强的肿瘤疫苗。合理转染SE基因到表达HLA-DQ，DR或DP分子的肿瘤细胞，使SE在肿瘤细胞表面得到表达，刺激T细胞局部大量增殖并产生肿瘤部位相对较高浓度的淋巴因子，在达到抗肿瘤 免疫的同时，减轻对其它组织器官的损害。
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作者简介：韩丛辉，男，硕士，主治医师
参考文献
[1]Hedlund G,Dohlsten M,Petrsson C,et al.Superantigon-based tumor therapy in vivo activation of cytotoxic T cell〔J〕.Cancer Immunol Immunother,1993,36:89
[2]Kuge S,Miura Y,Makamura Y,et al.Superantigen induced human CD4+ helper/killer cell and application to tumor immunotherapy〔J〕.J Immnnol,1995,154(4):1775
[3]Dohlsten M,Lando PA,Hedlund G,et al.Targeting of human cytotoxic lymphocytes to MHC class Ⅱ-expressing cell by staphylococcal enterotoxins〔J〕.Immunology,1990,71:96
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[4]Dohsten M,Sundstedt A,Bjorklund M,et al.Superantigen-induce cytokines suppress growth of human colon-carcinoma cells〔J〕.Int J Cancer,1993,54:482
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[6]Dohlsten M,Hedlund G,SjÖgren HO,et al.Two subsets of human CD4+ T helper cells differing in kinetics and capacities to produce interleukin-2 and interferon-gamma can be defined by the leu 18 and UCHLI monoclonal antibodies〔J〕.Eur J Immunol,1988,18:1173
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[7]Lando P,Hedund G,Dohlsten M,et al.Bacterial superantigens as antitumor agents:Induction of tumor cytotoxicity in human lymphocytes by staphococcal enterotoxin.Cancer Immunol Immunother.1991,33:231
[8]Hansson J,Ericsson PO,Dohlsten M,et al.Locally superantigen-activated peritoneal cytolytic T lymphocytes belong to the CD8+ CD45RC-subset and lyse MHC class Ⅱ+tumor cells〔J〕.Immunol Letter,1992,34:229
, 百拇医药
[9]Hedlund G,Dohlsten M,Petersson C,et al.Superantigen based tumor therapy:In vivo activation of cytotoxic T cells〔J〕.Cancer Immunother,1993,36:89
[10]Belfrage H,Bhiladvala P,Hedlund G,et al.Combined activation of murine lymphocytes with staphylococcal enterotoxin and interleukin-2 result in aditive cytotoxic activity〔J〕.Cancer Immunol Immuother,1994,38(4):265
[11]Dohlsten M,Hedlund G,Akerblom E,et al.Monoclonal antibody-targeted superantigens:A different class of anti-tumor agent〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:9287
, http://www.100md.com
[12]Kalland J,Dohlsten M,Lando P,et al,Targeting of superantigens〔J〕.Cell Biophys,1993,22(1-3):147
[13]Dohlsten M,Abrahmsen L,Bjork P,et al.Monoclonal antibody-superantigen fusion proteins:Tumor specific agents for T cell based tumer therapy〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA.1994,91(19):8945
[14]Litton MJ,Dohlsten M,Lando PA,et al.Antibody-targeted superantigen therapy induces tumor-infiltrating lymphocytes,excessive cytokine production and apoptosis in human colon carcinoma〔J〕.Eur J Immunol,1996,26(1):1
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[15]Giantonio BJ,Alpaugh RK,Schultz J,et al.Superantigen-based immunotherapy:A phase I trial of PNU-214565,a monoclonal antibody -staphylococcal enterotoxin A recombinant fusion protein,in advanced pancreatic and colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol,1997,15(5):1994
[16]王蓝田.世界上第一个超抗原抗癌生物制剂-高聚金葡素的临床效果〔J〕.中国肿瘤临床，1998，25(6)：454
[17]97高聚金葡素研讨会汇要，中华肿瘤杂志，1997，18(6)：474
[18]马立国，马艳丽，粒细胞刺激因子、高聚金葡素、白细胞介素Ⅱ联合化疗白血病疗效分析〔J〕.中国肿瘤临床，1998，25(8)：695
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[19]Schlievert PM,Shands KN,Dan BB,et al.Role of superantignes in Human disease〔J〕.J Infect,1993,167:997
[20]Uchiyama T,Xian-JieYan,Tmanish K,et al.Bacterial superantigens mechanism of T cell activation by the superantigens and their role in pathogenesis of infections disease〔J〕.Microbioc Immunol,1994,38(4):245
(收稿：1998-12-14), 百拇医药